Приручить лису… И победить аутизм
В новосибирском Академгородке, в стенах Института цитологии и генетики СО РАН ведутся исследования в области нейрогеномики – молодой науки, которая предлагает новые подходы к терапии аутизма, депрессии и нейродегенеративных патологий. О том, как сибирские учёные строят мост между генетическими исследованиями у животных и лечением тяжёлых заболеваний человека, рассказывает главный научный сотрудник лаборатории нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН Владимир Науменко.
– Владимир Сергеевич, что всё-таки определяет наше поведение – гены или среда?
– Вопрос вечный. Возьмём историю: раньше говорили «Яблочко от яблони недалеко падает», и многие годы, если не века, так и было. Родился в семье военных — будешь военным, родился в семье кузнеца — будешь кузнецом, нравится тебе или нет. Сегодня мы совершенно точно знаем, что гены действительно многое определяют. Это особенно заметно у животных. Например, у лисиц в знаменитом эксперименте академика Дмитрия Константиновича Беляева, который целенаправленно отбирал самых спокойных по отношению к человеку животных и самых агрессивных. В результате получилось две линии лисиц. Первая линия — почти ручные звери, которые тянутся к человеку и пытаются лизнуть; другие, агрессивные, стараются укусить. Если в линии агрессивных лисиц сегодня начать поколение за поколением отбирать самых спокойных особей, через какое-то время можно получить линию животных с менее агрессивным характером. С человеком сложнее: мозг у нас устроен гораздо тоньше, и влияние среды — воспитание, окружение — значительно более выражено.
–То есть гены – это не приговор?
– Ни в коем случае. При размножении гены постоянно перетасовываются: каждый человек — уникальная комбинация. Конечно, предрасположенность к тому или иному поведению не всегда зависит от среды. Мы проводили такой эксперимент: агрессивных крыс в лаборатории отдавали на воспитание ручным крысам, лояльным к человеку, и агрессивные крысы от этого не становились такими же добрыми, как воспитывающие их матери. Но это — животные, у них гораздо сильнее генетическая составляющая. У людей всё немного по-другому. В моей жизни был случай, когда коллега из Германии после стажировки в Италии неосознанно переняла итальянские жесты. Это влияние среды на автомате. Или всем известная немецкая педантичность — она ведь во многом результат воспитания, исторических условий. Многие запреты, например, были обусловлены элементарной заботой о здоровье, особенно в Средние века. Постепенно это входило в культуру и становилось определённой национальной чертой.
Однако гены, несомненно, контролируют работу медиаторов мозга — нейропередатчиков, которые и являются регуляторами наших эмоций и поведения. Один из них — эволюционно очень древний медиатор серотонин. Нами экспериментально показано, что очень небольшие изменения в работе генов, контролирующих функцию серотониновой системы мозга, ведут к изменению агрессивности, тревожности, а у человека влияют даже на творческие способности.
– Нейрогеномика поведения – наука, которая объединяет психологию, биологию, генетику. Как ваши исследования выглядят на практике?
– Есть два подхода. Первый — прямая генетика, как у академика Беляева. Мы селекционируем животных по поведению — агрессивные или дружелюбные, и смотрим, что меняется в мозге. Второй — обратная генетика: предполагаем, что какой-то ген влияет на поведение, меняем его работу и наблюдаем за последствиями. Например, в модели аутизма на мышах нарушено социальное поведение и выражено стереотипное поведение. Нам удавалось, редактируя гены в определённых зонах мозга, корректировать эти проявления — улучшать социализацию, снижать стереотипию.
– Насколько точно, редактируя гены, можно влиять на поведение?
– Поведение — сложный конструкт; один ген может влиять на множество его аспектов. Серотониновая система, например, включает 14 типов рецепторов. Не все они одинаково вовлечены, скажем, в те же депрессивные состояния. Ген кодирует белок (рецептор, фермент, транспортёр) или регуляторную РНК. Белок участвует в синаптической передаче, нейрохимическом балансе или пластичности. Изменение его количества или функции (например, мутация, снижение или повышение экспрессии) сдвигает работу нейронной сети и, как следствие, меняет поведение (если этот ген важен для данного вида поведения). Например, усиление серотонинового сигнала ведет к снижению тревожности, а дефицит синаптического белка SHANK3 вызывает аутистизм-подобное поведение у мышей.
Например, в модели аутизма на мышах нарушено социальное поведение и выражено стереотипное поведение. Нам удавалось, редактируя гены в определённых зонах мозга, корректировать эти проявления – улучшать социализацию, снижать стереотипию
Если говорить о людях, то есть, например, современные антидепрессанты вроде вортеокситина, которые действуют на несколько мишеней сразу — и на транспортеры серотонина, и на разные рецепторы. Это эффективнее, чем узконаправленные препараты. Но идеального лекарства от всего не будет — слишком индивидуальна биохимия мозга. Поэтому пока исследования продолжаются, и я полагаю, что нас здесь ждёт ещё много открытий.
– А если говорить о наследственности? Могут ли приобретённые изменения передаваться потомкам?
– Нет, если мы редактируем гены в соматических клетках мозга, это касается только самого организма — в половые клетки такие изменения не попадают. Что касается хронического фармакологического воздействия, например, приёма антидепрессантов, то долгосрочные эффекты на последующие поколения пока изучаются. Теоретически возможно, но это опосредованное влияние.
– Вы работаете с животными моделями. Насколько это применимо к человеку?
– Прямо и непосредственно. Мы изучаем фундаментальные механизмы: как работает мозг, как гены влияют на нейрохимию. Человеческое поведение намного сложнее, чем поведение животных, однако многие базовые процессы консервативны. Наша цель — понять механизмы патологий, чтобы в перспективе разработать таргет-терапию для конкретных типов патологических состояний, включая депрессию, аутизм и нейродегенеративные заболевания.
– Какие самые вероятные перспективы применения результатов ваших исследований в медицине?
– Нейрогенетика и нейрогеномика как отдельное её направление, изучают, как наши гены влияют на деятельность нервной системы и головного мозга, включая такие состояния, как нейродегенеративные заболевания. Проводимые нами исследования могут позволить репрофилировать существующие препараты, когда у уже известного лекарства обнаруживают новые свойства. Например, у применяемых в клинике антипсихотиков находят антидепрессивный эффект.
Во-вторых, персонализация терапии. Мы движемся к тому, что для конкретного пациента с его уникальным генетическим профилем будет подбираться своя схема лечения. Это особенно актуально для резистентных форм заболеваний. И да, в отдалённой перспективе — генная терапия поведенческих расстройств. Технологии уже есть; вопрос в этике и безопасности.
Некоторые результаты исследований, подобных нашим, уже прошли клинические испытания: например, РНК-аптамер для спинальной мышечной атрофии (Spinraza). Аналогичные схемы тестируют для лечения синдрома Ретта — генетического заболевания, дебютирующего у детей от шести месяцев до полутора лет и проявляющегося в постепенной утрате приобретённых навыков. Препараты вортиеоксетин, бупропион/нортриптилин одобрены для лечения депрессии; их генные аналоги (смарт-AAV, мультогенные плазмиды) проходят доклиническую проверку. Главный тормоз таких исследований — безопасность: нужны долгосрочные данные по офф-таргетам и нейротоксичности.
– А как же предопределённость? Не приведёт ли это к соблазну конструирования человека?
– Риски есть всегда. Но наша задача — не создавать идеальных людей, а лечить болезни. Те же аутизм, депрессия, болезнь Альцгеймера — это огромное страдание и для самого человека, и для его окружения. Если мы можем помочь — это благо. Что касается «улучшения», тут нужны строгие этические принципы. Наука должна нести ответственность.
– Насколько конкурентоспособна в мире российская школа нейрогеномики?
– Лаборатория, которой я руковожу, работает с 70-х годов, и мы одни из пионеров в области физиологической генетики поведения. Наши публикации активно цитируются мировым научным сообществом, что говорит о востребованности и уникальности получаемых нами данных. Некоторые результаты, как мне известно, используются при чтении лекций в России и за рубежом. Я вижу востребованность наших исследований по сайту лаборатории — его посещают люди практически из всех стран мира.
Мы движемся к тому, что для конкретного пациента с его уникальным генетическим профилем будет подбираться своя схема лечения. Это особенно актуально для резистентных форм заболеваний
К сожалению, есть некоторые сложности с высокотехнологичным оборудованием, поэтому реализация таких мегапроектов, как СКИФ, который может применяться в нашей области знаний для проведения рентгеноструктурного анализа структуры белков, крайне важна для развития отечественной науки.
– Ваш совет тем, кто хочет заниматься наукой?
– Не бояться междисциплинарности. Я по образованию молекулярный биолог, защищался по физиологии, а работаю на стыке генетики поведения, нейробиологии и молекулярной биологии. Именно на пересечении областей рождаются самые прорывные идеи. И, конечно, важно оставаться любопытным. Наука — история о том, как изменить одну маленькую деталь и увидеть, как меняется целая система. Это бесконечно интересно, доставляет массу удовольствия и мотивирует на дальнейшие поиски.
- Подробнее о Приручить лису… И победить аутизм
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии
