Сотрудники лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН, используя клеточные модели, показали, что дефекты гена рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), связанные с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), приводят к нарушениям работы не только клеток печени (как было известно ранее), но и кровеносных сосудов. Результаты исследования опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.
Семейная гиперхолестеринемия – это наследственное заболевание, при котором генетическое повреждение является причиной высокого уровня холестерина крови, что, в свою очередь, проявляется в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В 85 – 90 % это заболевание связано с нарушениями в работе гена рецепторов ЛПНП, которые в гетерозиготной форме присутствуют приблизительно у одного из трехсот человек. Таким образом, мы говорим об очень большом количестве людей, оказывающихся в группе риска развития этой наследственной патологии.
Ее изучением на протяжении ряда лет в рамках проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда, занимаются сотрудники лаборатории эпигенетики развития совместно с коллегами из НИИ медгенетики томского НИМЦ и московского НИМЦ кардиологии имени академика Е.И. Чазова. Как и в случае с рядом других заболеваний, исследования проводят с помощью клеточных моделей, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток реальных пациентов, что открывает перед учеными новые возможности.
Ранее было известно, что нарушения в гене рецепторов ЛПНП сказываются на работе клеток печени – гепатоцитов, которые перестают улавливать холестерин в нужных объемах, он копится в кровеносной системе, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек, а те, в свою очередь, вызывают повреждения внутреннего слоя кровеносных сосудов, состоящего из эндотелиальных клеток.
«Мы стали первыми, кто изучал влияние нарушений гена рецепторов ЛПНП на сами эндотелиальные клетки. С помощью клеточной модели пациента мы смогли узнать, что происходит с этими клетками, даже если они не вступали в контакт с атеросклеротической бляшкой, сравнили их с аналогичными клетками здоровых людей. И доказали, что нарушения в работе гена рецепторов ЛПНП сами по себе негативно влияют на клетки сосудов», – рассказала старший научный сотрудник ИЦиГ СО РАН, к.б.н. Ирина Захарова.
Результаты исследований, проведенных на клеточных моделях, помимо расширения знаний о механизмах развития распространенного наследственного заболевания имеют и очевидное прикладное значение.
Во-первых, они подтверждают преимущества, которые дают такие клеточные модели в подборе эффективных средств терапии для лечения СГХС. Это довольно актуальная проблема, поскольку не более 3-6 % пациентов с гетерозиготной формой заболевания в результате лечения показывают восстановление до нормальных показателей холестерина. Улучшить статистику можно с помощью подбора лекарств с учетом класса нарушений в гене (сегодня их выделено пять), а в идеале – индивидуальных особенностей пациента. И, как минимум, выбирая новые цели для терапии, необходимо учитывать выявленное влияние нарушений на сами клетки сосудов.
Но встает вопрос, как осуществить этот подбор. «Животные, в силу различий в метаболизме, плохо подходят для испытаний лекарственных препаратов. Есть свои недостатки и у клеточных моделей, где нарушения в работе гена были созданы искусственно. Наши модели, созданные из клеток реальных пациентов, дают более релевантные результаты, являясь действенным инструментом развития персонифицированной медицины», - объяснила Ирина Захарова.
Во-вторых, проводя дальнейшие исследования эндотелиальных клеток больных СГХС, ученые ИЦиГ показали, что с помощью CRISPR/Cas-опосредованных методов их можно отредактировать и восстановить функциональность клеток до нормы.
Работы по клиническому применению геномного редактирования для лечения пациентов с СГХС уже ведутся за рубежом. В конце прошлого года было объявлено о начале кинических испытаний препарата, исправляющего нарушения в другом гене пациента. Правда, в отличие от гена рецепторов ЛПНП, он отвечает только за 1-2 % случаев заболевания. Тем не менее, по оценке Ирины Захаровой, объединение опыта создания подобных препаратов с имеющимися результатами исследований ученых ИЦиГ откроет хорошие перспективы для дальнейшего развития терапии атеросклероза.
Пресс-служба Института цитологии и генетики СО РАН
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии