Что было общего между «Железной леди» Маргарет Тэтчер и 40-м президентом США Рональдом Рейганом (кроме схожести их политических взглядов)? Оба они на старости лет пострадали от деменции. И хотя им были поставлены разные диагнозы, симптоматика была схожей. В обоих случаях речь шла о поражении клеток головного мозга.
Судьба этих двух ярких политиков недавнего прошлого стала своеобразным сигналом для всего человечества. Рейган, которому был поставлен диагноз «болезнь Альцгеймера», до того, как полностью лишился памяти, даже написал послание американскому народу. В нем он рассказал о своей болезни, объясняя этот шаг желанием привлечь внимание общественности к данному недугу и избавить от чувства стыда семьи, столкнувшиеся с деменцией своих близких.
Послание оказалось актуальным и своевременным. Сегодня ученые заговорили о деменции как об эпидемии XXI века, переходящей в неинфекционную пандемию из-за взрывного и неконтролируемого числа заболевших во всех странах мира. Так, если в 1990-е годы насчитывалось примерно 25 миллионов человек с деменцией, то к нашему дню данный показатель превысил 57 миллионов человек (то есть рост составил 140%). Причем, главными драйверами роста являются теперь не только развитые страны, но также Китай и Индия. Согласно прогнозам ВОЗ, если не будет найдено радикальное лекарство, то к 2050 году число людей с различными видами деменции (включая болезнь Альцгеймера, которая здесь лидирует) достигнет 140-150 млн человек.
Об этой угрозе напомнил в своем пленарном докладе знаменитый российский генетик - академик РАН Евгений Рогаев, принявший участие в 15-й Международной мультиконференции «Биоинформатика регуляции и структуры геномов/системная биология» (BGRS/SB – 2026), которая традиционно состоялась на территории новосибирского Академгородка 6-11 июля этого года.
Напомним, что Евгений Иванович Рогаев является ученым с мировым именем. Его главная заслуга заключается в том, что он внес один из самых фундаментальных вкладов в историю изучения болезни Альцгеймера, открыв ее ключевые генетические причины. Главный вопрос, который был им затронут в упомянутом пленарном докладе: является ли болезнь Альцгеймера просто ускоренной формой старения мозга или это отдельная патология, отдельное заболевание? Он подчеркнул, что мы уже на грани перехода этой болезни к масштабу пандемии, но от нее о сих пор нет никаких эффективных лекарств. Даже для онкологии уже есть какие-то препараты, а вот средств от деменции еще не получено.
И тем не менее ученый уверен, что деменцию можно будет лечить. В этой связи он сослался на эксперимент начала 1920-х годов, когда австрийский психиатр Юлиус Вагнер-Яурегг открыл терапевтический эффект заражения малярией при лечении прогрессивного паралича. За это открытие ему была присуждена Нобелевская премия. Прогрессивный паралич имел еще одно название – «нейропаралитическая деменция», которая являлась поздней, терминальной стадией нейросифилиса. В те годы она считалась неизлечимой, вызывала быстрое слабоумие и паралич, приводя к 100-процентной смертности в течение нескольких лет.
Вагнер-Яурегг обратил внимание на то, что у пациентов с психозами наступало улучшение после того, как они переносили инфекции, сопровождавшиеся высокой температурой. Тогда он намеренно заразил малярией больных нейросифилисом, перелив им кровь от раненых солдат, страдавших от этой инфекции. Высокая температура тела, поднимавшаяся до 40 градусов, буквально «сжигала» бактерию-возбудителя сифилиса (бледную трепонему) в головном мозге пациентов. Затем оставалось лишь вылечить малярию, что уже тогда научились делать без всяких проблем с помощью хинина. Конечно, после изобретения пенициллина этот метод лечения стал считаться устаревшим, однако он рассматривается как весьма успешный и показательный опыт в области биологической психиатрии, который можно принять во внимание при поисках средства против деменции.
Сегодняшние генетики ссылаются на этот опыт, подчеркивая фундаментальный медицинский принцип: использование контролируемого стресса для активации защитных систем клеток мозга. Правда, в отличие от эксперимента Вагнера-Яурегга, который «выжигал» трепонему, современная биомедицина пытается с помощью аналогичного шока заставить мозг самостоятельно растворять токсичные белки (амилоидные бляшки и тау-клубки).
Например, ученые тестируют химические соединения, которые имитируют эффект высокой температуры без необходимости заражать человека инфекцией. Как показали эксперименты на трансгенных мышах, такие вещества способствуют «распутыванию» токсичных белковых бляшек и выведению их из тканей мозга. Есть также клинические исследования по воздействию инфракрасного излучения на пациентов с ранними когнитивными нарушениями. Ученые установили, что регулярное кратковременное повышение температуры усиливает микроциркуляцию в мозге и открывает барьер для вывода «белкового мусора». При этом временно активируется процесс аутофагии, при котором клетки утилизируют собственные поврежденные компоненты.
Что касается академика Евгения Рогаева и его команды, то их главная заслуга в том, что они открыли гены пресенилинов. Эти гены кодируют ферменты-протеазы, которые «режут» белки внутри клеточной мембраны. Если данный фермент работает неправильно, то образуется дефектный белок (патологический бета-амилоид), вызывающий слабоумие. Благодаря этому открытию лаборатории многих стран проводят сегодня эксперименты, цель которых заключается не в том, чтобы заблокировать упомянутый фермент полностью (это может быть опасно), а в том, чтобы скорректировать его работу с помощью малых молекул. То есть добиться того, чтобы он разрезал белки «правильно», не создавая бляшек.
Фактически, работа команды академика Евгения Рогаева заложила под этот процесс генетический фундамент, который полностью изменил стратегию поиска лекарства от болезни Альцгеймера и напрямую привел к концепции модуляторов гамма-секретазы – сложного молекулярного комплекса, выполняющего роль «внутримембранных ножниц». В данном случае речь идет о конвейере из четырех разных белков, куда как раз входят упомянутые выше пресенилины – «сердце и мотор» всего комплекса. Команда академика Рогаева как раз изучала мутации в генах пресенилинов, которые становятся главной причиной ранней наследственной формы болезни Альцгеймера. Это открытие было сделано еще в середине 1990-х годов и именно оно очень сильно повлияло на современные эксперименты в данной области исследований.
До работ Рогаева фармацевтические компании пытались создавать полные блокираторы гамма-секретазы. Однако открытие пресенилинов показало, что мутации не «выключают» фермент, а заставляют его работать неаккуратно, производя опасный длинный бета-амилоид вместо безопасного короткого. В итоге эксперименты переориентировались. Вместо того, чтобы грубо разрушать фермент, ученые стали искать молекулы-модуляторы, которые связываются с пресенилином и работают как его «исправители». Они заставляют его точнее удерживать белковую цепь и разрезать ее правильно.
Еще один важный момент. Как отметил Евгений Рогаев, эксперименты на обычных лабораторных мышах бесполезны для поиска таких молекул-модуляторов, поскольку грызуны не болеют человеческой формой деменции. Поэтому на основе конкретных мутаций в генах, исследованных командой Рогаева, ученые создали трансгенные линии мышей. Сегодня именно на этих «рогаевских» мышах поверяется эффективность всех новых модуляторов.
Кроме того, нельзя не отметить еще один важный аспект исследований команды академика Рогаева. Так, генетические исследования долгожителей показали, что у некоторых людей к 90 годам мозг заполнен амилоидными бляшками, но деменция не развивается, поскольку их нейроны оказываются устойчивыми к токсинам. Поэтому ученые также ищут генетические факторы этой устойчивости. В данном случае препараты должны быть направлены на защиту соединений между клетками от разрушения, чтобы мозг мог нормально функционировать даже в условиях патологии.
Таким образом, ученые приходят к выводу, что генетические бляшки запускают патологический каскад, но сами по себе они не являются прямой причиной гибели нейронов. Сегодня это самый обсуждаемый и интригующий парадокс в нейробиологии, и исследования генетиков – включая команду академика Рогаева – помогают его объяснить.
Здесь всё встает на свои места, если болезнь Альцгеймера разделить на два разных генетических типа. В первом случае, когда мы сталкиваемся с ранней (наследственной) формой, у клеток мозга нет шансов защититься, поскольку каскад разрушений запускается в относительно раннем возрасте (30-50 лет). В этом случае деменция развивается со 100-процентной неизбежностью, и «амилоидных долгожителей» просто не появляется.
Совсем по-другому происходит развитие данного сценария после 80 лет. У таких здоровых долгожителей амилоидов может быть очень много, но их нейроны имеют генетическую устойчивость и не позволяют запустить патологию. Отсюда следует, что бляшки амилоида являются фактором риска и триггером, но не окончательным приговором. В свете сказанного команда академика Рогаева приходит к заключению, что амилоид запускает болезнь, но вот то, разовьется ли из-за этого деменция или нет, зависит уже от генетической способности конкретного мозга сопротивляться токсинам. По этой причине современная биомедицина нацелена на создание комбинированных лекарств, которые одновременно убирают «амилоидный мусор» и стабилизируют внутреннее состояние клеток мозга.
И хотя эффективного препарата до сих пор не создано (как подтверждает сам академик Рогаев), путь к его созданию, судя по всему, уже понятен.
Константин Шабанов
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии