Лекарство в один "клик"

Нобелевскую премию по химии в 2022 году получили ученые, разработавшие клик-химию — набор реакций, позволяющий быстро и надежно получать сложные молекулы из ранее несоединяемых веществ, на основе которых можно создавать лекарства и новые материалы. Как развивалась клик-химия и где она нашла применение сегодня, разбиралась «Газета.Ru» при помощи экспертов.

Нобелевская премия по химии в 2022 году досталась профессору Стенфордского университета Каролин Бертоцци, профессору Мортену Мелдалу из Копенгагенского университета и химику Барри Шарплессу из Института Скриппса в США за вклад в развитие клик-химии и биоортогональной химии (химические реакции, которые способны протекать внутри живых систем, не мешая естественным биохимическим процессам). Об этом представители Нобелевского комитета сообщили на церемонии в Стокгольме.

Для Шарплесса эта премия стала уже второй — в 2001 году он получил «Нобеля» за создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций, нашедших применение в фармацевтике.

«Руками мы можем два объекта соединить легко, а когда мы переходим в микромир, мир молекул, атомов, мы не можем увидеть и потрогать то, с чем работаем. Когда перед нами стоит задача соединить функциональные молекулы, она решается с помощью химических реакций. Проблема в том, что они капризные и идут не селективно, то есть мы хотим сделать одну связь, получается другая или идут побочные процессы, которые мы не можем контролировать. Поэтому нужны суперэффективные реакции, которые легко протекают, дают продукты с высокими выходами. Эту проблему и решают клик-реакции», — объяснил «Газете.Ru» доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, заведующий лабораторией органических и металл-органических азот-кислородных систем Алексей Сухоруков.

Они изобрели специальные составляющие, это такие посредники, которые используются в клик-химии и позволяют без проблем соединять малые химические элементы. Это открытие позволило синтезировать сложные органические молекулы, которые близки к тем, которые синтезируют в нашем организме с помощью ферментов.

Даже самые экзотические молекулы с точки зрения органического синтеза теперь можно делать искусственно.

Фактически, с точки зрения фармацевтики, мы можем модернизировать молекулу до неузнаваемости, тогда ее селективность, специфичность повысится на несколько порядков. Грубо говоря, ученые открыли клик-химию, которая дала начало эре высокоселективных химических соединений», — добавил руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков.

Химики стремились создавать все более сложные молекулы уже давно. В фармацевтике, например, это было необходимо для искусственного воссоздания естественных молекул с лекарственными свойствами. Исследования в этой области позволили получить множество важных молекулярных конструкций, но их производство занимало много времени и обходилось слишком дорого.

Путь к массовому созданию новых соединений проложил американский химик Барри Шарплесс из Института Скриппса, который в 2000 году ввел понятие клик-химии — химических реакций, приспособленных для быстрого и надежного получения химических веществ путем соединения между собой отдельных маленьких элементов. Такой подход позволяет синтезировать вещества почти так же совершенно, как это происходит в живой природе: без побочных продуктов и с высокой чистотой. Клик-химия, задуманная как подражание природе, где соединения тоже образуются из модульных элементов, оказалась пригодна для применения практически везде, от биохимии до материаловедения.

«Мортен Мельдал и Барри Шарплесс придумали клик-химию, а Каролина Бертоцци начала применять ее для живых систем. Почему клик? Потому что у нас есть две части, которые друг к другу очень хорошо приклеиваются, без побочных реакций и особенных условий. Побочные реакции — большая проблема органической химии. То есть вот идет реакция, которая нам нужна, и еще идет куча реакций, которые ведут к другим продуктам, от которых нам нужно избавиться, так как они могут быть токсичны и в лекарстве точно не нужны.

Реакции в клик-химии очень простые, их выход получается 100% — все молекулы, которые у нас были, образовали нужную нам связь в один клик без побочных продуктов»,

— рассказал «Газете.Ru» руководитель проектов Центра персонализированной медицины ЭНЦ МЗ РФ, химик Виктор Богданов.

Вскоре Шарплесс и Мелдал независимо друг от друга разработали реакцию, которая стала ключевой для клик-химии — катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение.

Реакция позволяла быстро и просто получать триазолы — вещества, производные которых использовались в медицине в качестве антибиотиков, нейролептиков, обезболивающих и гипотензивных препаратов, а в промышленности — для производства оптических отбеливателей, пластификаторов, гербицидов, антикоррозийных средств и для многих других целей.

Само азид-алкиновое циклоприсоединение, известное также как реакция Хьюсгена, было открыто еще в конце XIX века, но широко его использовать позволил катализ медью — теперь реакция протекала в 10⁷ раз быстрее, ее можно было проводить при температуре, близкой к комнатной и с практически любыми растворителями, включая воду. Реакция быстро нашла применение в фармацевтике, генетике и других отраслях, вплоть до разработки новых материалов.

«Клик-реакция Хьюсгена наиболее известна и используема в областях химии. С ее помощью можно соединить абсолютно разные молекулы — краситель и полимер или два лекарственных препарата с разными методами действия. Например, чтобы получить эффективный препарат противораковый, берется два уже известных препарата, но с разными механизмами противоракового действия, и соединяются с помощью этого метода. Получается препарат, на порядок более эффективный», — отметил Сухоруков.

Бертоцци вывела клик-химию на новый уровень, разработав реакции, которые могут протекать внутри живых организмов, при этом не нарушая химический состав клетки и не мешая естественным биохимческим процессам. Эти реакции она назвала биоортогональными.

Теперь ученые могли наблюдать за одновременным протеканием в клетках естественных и искусственных процессов — функциональные группы, задействованные в биоортогональных реакциях обычно не встречаются в молекулах естественного происхождения. Сегодня эти реакции используются во всем мире для изучения клеток и отслеживания биологических процессов. Используя биоортогональные реакции, ученые, в частности, улучшили таргетирование лекарств от рака. Сейчас препараты, разработанные с помощью такого подхода, проходят клинические испытания.

«Безусловно, клик-химия — это очень полезный и важный инструмент для органической химии.

Очень важно, что этот подход можно использовать для селективного синтеза непосредственно в живых системах.

Любые органические реакции протекают не со 100%-м выходом и сопровождаются образованием побочных продуктов, клик-реакции же очень селективны, а выход — высокий. Это обеспечивается тем, что оба компонента клик-реакций чрезвычайно чувствительны именно друг к другу и при этом нечувствительны к другим веществам, в том числе и присутствующим в живых клетках — белкам и так далее. Это позволяет присоединять те молекулы, которые вам хочется, к тем реакционным группам, которые вам нужны, не выделяя индивидуальные молекулы-мишени. Это уникальный инструмент, который находит широкое применение и в тонкой органической химии, позволяя относительно легко создавать сложные биологически активные молекулы», — отметил в разговоре с «Газетой.Ru» профессор Института органической химии СО РАН Константин Волчо.

Нобелевскую премию за клик-химию научный мир ждал не один год. В частности, в 2013 году ее прочили ученику Шарплесса, российскому ученому Валерию Фокину, который в то время работал по мегагранту в МФТИ.

«Одним из разработчиков клик-химии является Валерий Фокин, который сейчас живет и работает в США. Но образование он получил в России и периодически приезжает сюда. Очень жаль, что его не включили в коллектив лауреатов», — отметил Волчо.

«Всего клик-реакций, действительно эффективных для использования, около 20, а вообще в органической химии реакций миллионы. Открытие новой реакции — это достаточно серьезное событие, но самое главное — доказать, что эта реакция применима для разных веществ. Это можно показать только большой серии работ, применив эту реакцию в разных условиях и для разных задач», — рассказал Сухоруков.

Одну из клик-реакций открыли в московском Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН — боронат-триольную конденсацию.

«Она работает по такому же принципу: мы соединяем две молекулы с разными функциональными свойствами. У нас между собой взаимодействуют триол (это трехатомный спирт) и бороновая кислота.

У нашей клик-реакции есть такое свойство: классическая клик-реакция, за которую дали как раз Нобелевскую премию, необратима, в нашем случае молекулу можно не только собрать, но и расщепить. Это применимо при задачах, связанных с удалением каких-то загрязнений», — добавил Сухоруков.

Так, например, с помощью клик-реакции можно нанести на полимер соединение, связывающее тяжелые металлы. Если такой полимер поместить в загрязненную среду с примесями тяжелых металлов, после извлечения его можно будет очистить с помощью обратимой реакции, удалив фрагмент, который отвечает за связывание. После этого полимер можно будет снова использовать.

Боронат-триольная конденсация применима также и в медицине.

«Бывают ситуации, когда нужна адресная доставка препарата. Одна молекула отвечает за то, чтобы препарат попал в нужную часть организма, а другая и есть лекарство. А дальше нам нужно, чтобы этот лекарственный препарат с помощью внешнего воздействия или структуры раковой клетки освободился от части-курьера. Эта задача тоже решается с помощью обратимой клик- реакции», — добавил Сухоруков.