Проектирование «клеточных фабрик»

Во Франции ходит такая легенда. Будто бы однажды кто-то из королей обратился к известному виноделу: «Что тебе нужно, чтобы сделать хорошее вино?». Тот ответил: «Хороший виноград». Полагаю, в скором будущем ответ станет другим: «Дайте мне хороший модифицированный штамм дрожжей».

Современные генетические технологии не способны, конечно же, превратить воду в вино, однако с их помощью мы получаем ключ для проникновения в «святая святых» ферментативных процессов. Очевидно, это один из последних бастионов, который природа оставляет человеку в его полное распоряжение – свободно управлять работой микроорганизмов, заставляя их производить продукт с конкретными заданными свойствами. Ведь до последнего времени считалось, что здесь мы имеем дело с естественным процессом, где человеку отводится лишь роль наблюдателя и оценщика. Даже знаменитые виноделы все еще пребывают в уверенности, будто благородный напиток создает «сама природа», а человек является лишь соучастником процесса. Но совсем скоро роли могут серьезно измениться.

Такую уверенность выражают современные генетики. О знаковых достижениях в этой области говорилось на стратегической сессии по биоинформатике и генетическим технологиям, состоявшейся в рамках Международного технологического форума «Технопром-2019». Напомню, что программа этого форума была посвящена проблемам «цифровизации» важных отраслей производства. Что касается генетики, то сегодня она настолько сомкнулась с биоинформатикой, что одно уже не мыслится без другого. Именно прогресс в этой области позволяет сегодня вывести промышленные биотехнологии на новый, почти фантастический уровень.

Как заметил по этому поводу заместитель директора по инновационной деятельности ФИЦ ИЦиГ СО РАН Петр Куценогий: «Речь идет о том, чтобы научить микроорганизмы делать то, что нам хочется». Человек, напомнил ученый, с давних пор хотел заставить какое-либо живое существо работать на себя, причем бесплатно. С этого, собственно, началась доместикация животных. И вот теперь наконец-то дошли и до микробов.

В настоящее время, отметил Петр Куценогий, эти так называемые «клеточные фабрики» трудятся в достаточно большом количестве отраслей по ЗАРАНЕЕ запрограммированному для них алгоритму. 

Перечень таких отраслей впечатляет. Возьмем только самое знакомое. Так, «клеточные фабрики» используются при производстве хлеба, кисломолочной продукции, вина и пива. Они незаменимы при производстве важных кормовых добавок. Их широко используют в фармацевтической промышленности для производства антибиотиков, гормонов и пептидов. Наконец, с их помощью производят возобновляемые виды топлива (к примеру, биоэтанол) и ряд химических компонентов для сложного органического синтеза (органические кислоты, диолы и т.д.).

Здесь необходимо отметить очень важный момент, на который обратил внимание Петр Куценогий. Когда мы говорим о биотехнологиях, мы включаем сюда продукты, совершенно разные по своей себестоимости и по объемам производства. К примеру, в фармацевтике при производстве уникальных лекарств используется мизерное количество чрезвычайно дорогих компонентов. С другой стороны, существуют крупные производства, выдающие огромные объемы какого-либо не очень дорогого продукта. В этой связи может возникнуть убеждение, что передовые разработки и высокие технологии требуются как раз в первом случае, где каждый грамм вещества ценится на вес золота (если не дороже). А там, где объемы исчисляются сотнями тонн в сутки, больших интеллектуальных усилий якобы прилагать не стоит. Соответственно, новейшие достижения в области генетических технологий в большей степени адресуются той же фармацевтике, выпускающей уникальные (и супердорогие) препараты, чем предприятиям по массовому выпуску какой-либо не особо сложной и недорогой продукции.

Петр Куценогий утверждает, что на самом деле ситуация в реальном производстве выглядит далеко не так однозначно. Он доказывает это на примере производства молочной кислоты, ежегодные объемы которой исчисляются сейчас десятками миллионов тонн. До 2016 года основным продуцентом здесь были молочнокислые бактерии. Свою работу эти микроорганизмы выполняют только лишь до определенного уровня кислотности (pH 5). Дальше кислотность приходится искусственно «гасить», дабы бактерии не погибли в агрессивной для них среде.  Традиционно для поддержания кислотности на заданном уровне используется щелочь. Ее объемы обычно сопоставимы с объемами готовой продукции. При такой технологии в конце процесса конечный продукт обратно переводится в форму кислоты, для чего используется серная кислота (опять же в количествах, сопоставимых с объемом выпускаемого продукта). Кроме того, при таком цикле образуется много гипса, требующего дальнейшей утилизации.

Как генетика помогла оптимизировать данное производство? Было предложено использовать микроорганизмы, проявляющие «рабочую» активность при более низких значениях pH, и отличающиеся более быстрым ростом. В природе таких микроорганизмов не существует.  Поэтому пришлось задействовать технологию преобразования генома. В итоге, с 2017 года все заводы, производящие молочную кислоту, начинают переходить на новые штаммы микроорганизмов, полученных путем генетической модификации. Этот принципиально новый комплекс «клеточных фабрик» также способен синтезировать молочную кислоту, работая при значениях pH <3. В результате резко снизилось использование щелочей и кислот, а также минимизировались отходы. Каждый американский завод, применивший данную инновацию, получил экономию в 30 миллионов долларов. А таких заводов теперь десятки.

В настоящее время, отмечает Петр Куценогий, уже научились целенаправленно изменять микроорганизмы, чтобы те сразу выполняли работу в заданном направлении. То есть если раньше вели длительную селекцию, отбирая нужных «мутантов», то теперь изначально определяют цели и задачи, и уже под эти требования проводят соответствующую модификацию. Разумеется, сделать это не так-то просто. Но, тем не менее, само направление, несмотря на все сложности, обещает головокружительные перспективы.

Взять хотя бы модификацию дрожжевых культур при производстве вина. Винодельческая отрасль, надо сказать, в этом плане весьма показательна. Как я уже говорил, в течение многих столетий процесс формирования благородного напитка практически полностью отдавался на милость природы. Долгое время виноделы ничего не понимали даже в причинах спиртового брожения. А уж что касается тех факторов, которые влияют на конечное качество вина и определяют его неповторимость, то они оставались тайной за семью печатями до конца XIX века. В свое время Луи Пастер пытался пролить свет на эти загадки, однако его выводы оказались не во всем верны.  В XX столетии знаменитые энологи дотошно изучили химию и биохимию винодельческого процесса, но им не приходило в голову связывать будущее данной отрасли с генетической модификацией дрожжей (в некоторых знаменитых французских хозяйствах даже не признают культурные штаммы, выведенные путем традиционной селекции).

Как заметил Петр Куценогий, сегодняшние достижения в области генетических технологий позволяют выводить самые разные штаммы винных дрожжей, сообразуясь с поставленными задачами. Например, вы можете улучшить качество ферметативного процесса, чтобы снизить количество взвесей, уменьшить пенообразование во время брожения, ускорить выпадение осадка или организовать процесс таким образом, чтобы одновременно шло спиртовое брожение и яблочно-молочная ферментация (последнее обычно следует за первым). Можно вывести дрожжи, способные подавлять рост нежелательной флоры, ухудшающей вкусовые качества напитка или же приводящей к его порче (что является, кстати, главной «головной болью» виноделов). Наконец (что совсем кажется фантастическим) вы тем же путем сможете формировать нужную вам ароматическую составляющую вина или же повышать его питательные свойства (за счет увеличения содержания антиоксидантов, при меньшем содержании этанола).

Учитывая то обстоятельство, что сейчас в этом направлении ведутся активные исследования, ждать серьезных результатов осталось совсем недолго.

Николай Нестеров