Посланцы жизни

Сегодня только и разговоров, что о чудотворных способностях стволовых клеток. Но вот беда — добыть их во взрослом организме не так легко. Однако мало кто знает: и у нас, давно вышедших из стадии эмбриона, есть клетки, обладающие похожим потенциалом. В Научно-исследовательском институте фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга научились направлять их для лечения различных болезней, в том числе, диабета и гепатита С.

Например, такие «скрытые» агенты добра есть в костном мозге — это мультипотентные  мезенхимальные  стволовые клетки (МСК). Они обладают уникальной способностью к самоподдержанию, а в случае необходимости  могут мигрировать (сохраняя возможность хоминга  — возвращения в «исходное местообитание») в отдалённые мишени с дальнейшей дифференцировкой во многие специализированные клеточные типы.

В других наших органах существуют региональные клетки-предшественники, основное их предназначение, как и у МСК — обеспечение регенерации тканей.

Исследователи из НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга решили подойти к решению медицинских задач, используя подражание деятельности естественных регуляторных систем организма.

Учёные проанализировали данные, полученные на моделях различных патологий (инфаркт миокарда, хронический гепатит, сахарный диабет, кожная рана и так далее) и увидели, что во всех этих случаях прогениторные клетки (объединяющее название для мезенхимальных  стволовых и региональных предшественников) показывают практически однотипные реакции. «Независимо от характера повреждений активизировались мультипотентные СК костного мозга, однако, при этом они не мобилизировались в периферическую кровь. Функциональная активность региональных предшественников органов мишеней также повышалась, но оказывалась недостаточной для того, чтобы компенсировать повреждения», — рассказал директор института академик Александр Михайлович Дыгай на Общем собрании РАН в Москве в середине декабря.

Чтобы активировать эти механизмы искусственно, на начальном этапе исследователи стали вводить препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) —на протяжении многих лет он использовался, в том числе для мобилизации кроветворных клеток-предшественников. Во всех случаях Г-КСФ показал терапевтический эффект: стимулировал функциональную активность мультипотентных клеток-предшественников костного мозга, вызывал их мобилизацию, миграцию, и очевидно — хоминг в органы-мишени. Всё это ускоряло течение репаративных процессов в повреждённых тканях.

Кроме того, учёные решили попытаться управлять эндогенными стволовыми клетками путём модификации свойств межклеточного матрикса с помощью фермента гиалуронидазы (он играет ключевую роль в метаболизме гиалуроновой кислоты). Относительно низкие её дозы существенно повышали функциональную активность как мезенхимальных, так и кроветворных клеток-предшественников, но высокие, наоборот, сопровождались нарушением этих процессов.

Затем исследователи стали вводить сразу оба препарата (Г-КСФ  и гиалуронидазу). Результаты оказались впечатляющими. Так, содержание мезенхимальных  стволовых клеток в периферической крови увеличилось до 1000% от фона (что почти в три раза больше, чем при введении одного Г-КСФ). При этом регенерация кроветворной ткани осуществлялась, в том числе, и за счёт восстановления микроокружения костного мозга.

Казалось бы, выход найден, почему бы не начать прямо сейчас внедрять эти вещества в медицину? Но на этом пути встают некоторые трудности. За рубежом уже созданы лекарственные средства подобного действия, ряд их выведен на рынок. Однако химический синтез, с помощью которого они получаются, является сложным многоступенчатым технологическим процессом с применением высокотоксичных реагентов, требующих использования многочисленных стадий очистки. В результате препарат выходит очень дорогим. Один курс обходится в 100-200 тысяч рублей, если не больше. Ещё одна причина, по которой такие лекарства неудобны для регенеративной медицины: они являются инъекционными, а на лечение требуются годы.

Недавно Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН, Институт цитологии и генетики СО РАН и ООО «Саентифик фьючер менеджмент» (СФМ) разработали отечественную нанотехнологию пегилирования с помощью электронно-лучевого синтеза. Поток ускоренных электронов либо тормозного гамма-излучения позволяет получить молекулу, обладающую уникальными свойствами, способную являться основой пероральных препаратов с высокой биодоступностью. «Совместно с группой компаний СФМ с помощью этой технологии нами разработаны нанотехнологические модификаторы функций стволовых клеток», — говорит Александр Михайлович.

Так, имГ-КСФ оказался очень хорошим препаратом для лечения гепатита, переходящего  в цирроз. Всё происходит за счёт мобилизации клеток-предшественников из органов-депо в ткань печени. ИмГ-КСФ стимулирует выход в кровь наиболее ранних родоначальных элементов — клеток, обладающих максимально высоким ростовым потенциалом. При исследовании лекарства на моделях хронического токсического гепатита оно вызвало миграцию рекрутированных стволовых клеток в повреждённый орган.

«Однако более перспективным препаратом для регенеративной медицины, на наш взгляд, является созданный с помощью данной технологии препарат иммобилизированной гиалуронидазы (имГД). На сегодняшний день не известны вещества, оказывающие столь выраженное влияние одновременно на такое количество функций прогениторных элементов и механизмы их регуляции», — рассказывает Александр Дыгай.

«Мы обработали прогениторные клетки из разных органов и тканей, мобилизировали гиалуронидазой in vitro, после этого посадили их в культуру, добавили соответствующие специфические ростовые факторы — и наблюдали увеличение колонии в несколько раз. Это легло в основу унифицированного подхода для терапии самых разных заболеваний, в которых главный лекарственный препарат содержит белковую молекулу. Во всех этих случаях, если ввести в схему лечения мобилизованную гиалуронидазу, наблюдается снижение эффективной дозы лекарственных препаратов в три-пять, а то и в 10 раз. Это имеет большой экономический эффект», — говорит учёный.

Сегодня исследователи Института фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга продолжают работу с прогениторными клетками. В частности, уже показана эффективность данного подхода на моделях пневмофиброза, эмфиземы лёгких, диабета первого (можно излечить полностью, но надо доработать для клиники) и второго типа, он эффективен против ишемии семенника, а также с его помощью можно получить гемостимулятор, не обладающий побочными эффектами.

Диана Хомякова

Фото Юлии Поздняковой