Объявлены имена лауреатов Нобелевской премии по медицине и физиологии этого года. Ими стали Карл Дейссерот, Петер Хегеманн и Георг Нагель «за их открытия в области светочувствительных ионных каналов и оптогенетики». В нашем материале мы кратко познакомим с задачами той области науки, которая отмечена премией этого года и достижениями самих лауреатов.
Оптогенетикой называют метод исследования работы нервных клеток, основанный на внедрении в их мембрану специальных каналов – опсинов, реагирующих на возбуждение светом. Если на мозг воздействовать светом с определённой длиной волны, то те нейроны, которые имеют такие каналы, будут активироваться или, наоборот, не смогут генерировать потенциалы действия. Его-то и придумали лауреаты Нобеля-2026.
Ученые еще в прошлом веке вмешивались в работу мозга с помощью электрической стимуляции, фармакологических воздействий и повреждения отдельных областей. Новый метод (оптогенетика) позволил делать это гораздо избирательнее и точнее во времени, изменять активность выбранных клеток в миллисекундном масштабе и наблюдать последствия для нервной системы и поведения, делая выводы о функции конкретных клеток и нейронных цепей.
Создание метода не было одномоментным открытием. Сначала Петер Хегеманн предположил существование необычно быстрого светочувствительного канала, а его группа нашла гены соответствующих белков. Георг Нагель экспериментально показал, что эти белки действительно так и работают, и охарактеризовал быстрый катионный канал ChR2. Карл Дайссерот перенес ChR2 сначала в нейроны, а затем и в живой мозг, превратив это открытие в инструмент управления активностью нейронных популяций. Потому и премию поделили между тремя исследователями.
Что интересно, ученые и пришли к своему открытию из разных областей науки. Петер Хегеманн много лет изучал, как как одноклеточная зеленая водоросль Chlamydomonas понимает, откуда падает свет. Долгое время плотная клеточная стенка водоросли сильно мешала электрофизиологической записи. Пока однажды его группе не удалось получить мутантную линию водоросли с дефектной клеточной стенкой. Именно на этих клетках Хегеманн и его аспирант Хартман Харц смогли нормально регистрировать световые токи.
Реакция водоросли оказалась чрезвычайно быстрой и ответ занимал миллисекунды. Это подтолкнуло Хегеманна к гипотезе, что светочувствительный белок и сам ионный канал могут быть объединены в одной молекулярной системе. Эту гипотезу он выдвинул в то время, когда само существование такого ионного канала было еще не доказано.
Хегеманн пытался выделить предполагаемый белок из глазка водоросли, но вне естественной мембраны такие белки оказывались нестабильными и плохо поддавались изучению. С развитием технологии секвенирования ДНК его группа нашла две последовательности, похожие на гены известных светочувствительных белков, и назвала их Chop1 и Chop2 — channelopsin-1 и channelopsin-2.
Но сходство последовательностей еще не доказывало, что соответствующие белки действительно являются светоуправляемыми ионными каналами. Эту задачу решили эксперименты Георга Нагеля. К тому времени, когда он к ней подошел, Нагель уже много лет специализировался на мембранных белках и ионных токах, изучал родопсины в ооцитах Xenopus laevis — крупных яйцеклетках шпорцевой лягушки.
Хегеманн передал Нагелю клонированные последовательности Chop1 и Chop2. Ученые вводили в ооциты соответствующую мРНК, после чего клетки сами синтезировали белок и встраивали его в мембрану. И в 2002 году команда показала, что Chop1 действительно обеспечивает светозависимую проводимость и сам белок достаточен для работы канала, после чего его переименовали в каналородопсин -1 (ChR1).
Год спустя Нагель, Хегеманн и коллеги охарактеризовали второй белок – каналородопсин -2 (ChR2). Ген, кодирующий белок ChR2, перенесли в клетки почки человека и хомяка, и те становились светочувствительными. То есть один ген был способен превратить другую клетку в объект, электрической активностью которого можно управлять светом.
«Одним из важнейших компонентов оптогенетики можно назвать каналородопсин – светочувствительный белок из зеленых водорослей. Эти ионные каналы нарабатывают в клетках с помощью вирусной доставки. Под действием света они открывают пору для ионов натрия и тем самым манипулируют состоянием нейронов и клеток нервной системы», - прокомментировал изданию «Наука в Сибири» эту часть исследования главный научный сотрудник сектора постгеномной нейробиологии Института цитологии и генетики СО РАН», к.б.н. Дмитрий Ланшаков.
Что интересно, Нагель получал схожий результат и раньше, еще в 1995 году ему удалось добиться, чтобы светочувствительный бактериородопсин работал в яйцеклетке лягушки. Но тогда технология пока не получила такого развития и оптогенетика зародилась восемью годами позже.
Третья часть истории метода связана с нейробиологом и психиатром Карлом Дайссеротом. Работая с пациентами с тяжелыми психическими расстройствами, Дайссерот видел ограничения существующего лечения и хотел понять, как конкретные нейронные цепи создают патологические состояния и поведение. Для этого нужен был способ вмешиваться в работу определенных нейронов в живой системе. Свою исследовательскую философию Дайссерот однажды сравнил со строительством нового инструмента: «Мы хотим построить телескоп, чтобы увидеть часть неба, которую еще никто не видел».
Чтобы найти такой инструмент, он с коллегами тестировал разные белки, способные управлять электрической активностью клетки. Узнав о ChR2, Дайссерот написал Нагелю и получил конструкцию с геном каналродопсина. В 2005 году группа Дайссерота опубликовала работу, показавшую миллисекундное оптическое управление нейронной активностью. Так фундаментальный научный результат, полученный при исследовании поведения водорослей, превратился в инструмент нейронауки.
«Существуют различные способы вирусного введения последовательностей, кодирующих оптогенетические белки, в целевой участок мозга, которые способны обеспечить экспрессию светочувствительного канала. Эксперименты на трансгенных мышах с использованием методов оптогенетики позволяют изучать и регулировать депрессивное и тревожное состояние животных и другие психоэмоциональные проявления, а также более сложные заболевания мозга, такие как болезнь Паркинсона, в том числе и на последних стадиях. Оптогенетика раскрывает новые возможности для исследования человеческого мозга», – подчеркнул Дмитрий Ланшаков.
Новосибирские ученые начали заниматься изучением методов оптогенетики в 2014 году по инициативе руководителя лаборатории функциональной нейрогеномики члена-корреспондента РАН Николая Дыгало. В ИЦиГ СО РАН исследователи проводят эксперименты с помощью доставки оптогенетических каналов аденоассоциированными вирусными векторами.
Как рассказала РИА «Новости» заведующая лабораторией функциональной нейрогеномики ИЦиГ СО РАН, руководитель кафедры физиологии Новосибирского государственного университета Татьяна Калинина, открытие Карла Дейссерота и его коллег приоткрывает и понимание о том, как работает мозг при определенных патологиях. Например, можно выяснить, какие именно нейроны задействованы при возникновении депрессии. Также это открывает путь к загадкам работы человеческой памяти.
«До этого подхода предполагалось, что можно только несколько нейронов сразу активировать или заблокировать. А с помощью этого подхода стало возможным конкретные нейроны в конкретной области мозга активировать или, наоборот, тормозить. То есть появились возможности практически молекулярного управления работой нейронов. Это очень важно», – отметила она.
Оптогенетика позволяет применить разработанный подход далеко за пределами классических экспериментов с нейронными цепями. В 2023 году группа ученых опубликовала в Nature исследование о связи сердца и эмоционального состояния. Ученые заставили кардиомиоциты мышей экспрессировать красночувствительный каналродопсин ChRmine и с помощью носимого источника света могли неинвазивно учащать сердцебиение у свободно движущихся животных. Искусственно вызванная тахикардия сама по себе не создавала выраженного избегания, однако в потенциально опасной обстановке усиливала тревогоподобное поведение. Скрининг активности мозга указал на заднюю островковую кору как на один из участков, обрабатывающих сигналы от сердца, а ее оптогенетическое подавление ослабляло поведенческий эффект тахикардии.
Более того, сегодня оптогенетика стала уже не только научным, но и медицинским инструментом, позволяющим вернуть светочувствительность сохранившимся клеткам сетчатки. В 2021 году первому пациенту с пигментным ретинитом удалось частично восстановить зрение: сохранившиеся клетки сетчатки сделали светочувствительными, а специальные очки преобразовывали изображение в подходящие световые сигналы.
Сергей Исаев
Фото: Nobelprize.org
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии