Ежегодно в России проводится 32 тысячи операций на открытом сердце. Для 30% пациентов неприятными последствиями жизненно необходимого хирургического вмешательства становятся осложнения в виде жизнеугрожающей аритмии, фибрилляции предсердий, зачастую имеющие фатальные последствия. На сегодняшний день в мире не существует способов профилактики этого осложнения, но в Новосибирском научно-исследовательском институте патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина совместно с Новосибирским институтом органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН ведется разработка препарата на основе модифицированного ботулотоксина, который значительно снизит риск развития фибрилляции предсердий во время операции на открытом сердце и в период восстановления.

О том, как один из самых популярных среди женщин препаратов по сохранению молодости (ботокс – это и есть ботулотоксин), может спасать тысячи жизней, какие шансы у разработки сибирских ученых стать золотым стандартом профилактики аритмии и что уже сделано, рассказали д.х.н., профессор, руководитель отдела медицинской химии НИОХ СО РАН Н.Ф. Салахутдинов и научный сотрудник центра аритмологии ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина А.Г. Стрельников.

Развитие серьезной, угрожающей жизни аритмии – фибрилляции предсердий, то есть, хаотичного сокращения мышечных волокон, происходит из-за нарушения работы автономной нервной системы, иннервирующей левое предсердие. Медикаментозная терапия этого состояния малоэффективна, и единственный метод лечения, являющийся на сегодняшний день мировым стандартом – это физическое разрушение очагов аритмии, то есть выжигание электродами тщательно выверенных участков в сердечной мышце. Этот способ разработал профессор Е.А. Покушалов, руководитель центра хирургической аритмологии ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина. Он показал, что существуют четыре области в левом предсердии, которые отвечают за развитие жизнеугрожающей аритмии, и их выжигание является эффективным способом лечения фибрилляции предсердий.

Если у человека начинаются эпизоды аритмии в послеоперационный период, его, в зависимости от плотности аритмии (количества эпизодов в день), либо лечат медикаментозно, либо доставляют в отделение интервенционной кардиологии (отрасль кардиохирургии, использующая минимально инвазивные методы) и проводят соответствующую процедуру. Через прокол в бедренной вене под контролем рентгенхирургической установки специальный катетер-электрод доставляется в одну из областей сердца – левое предсердие, где при помощи высокочастотного электрического тока прижигаютcя особые зоны, отвечающие за развитие фибрилляции.

Однако проводить эту процедуру всем людям, которые оказываются на операционном столе, нельзя. Если человеку впервые делают операцию на сердце, и у него никогда прежде не было фибрилляции предсердий, то нет никаких показаний к тому, чтобы выжигать здоровые участки сердечной мышцы.

«Автономную нервную систему в мире изучают несколько научных центров, – рассказывает научный сотрудник центра аритмологии ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина Артем Григорьевич Стрельников, – В США – в штате Оклахома, в Японии и Корее. Около пяти лет назад появились экспериментальные работы, в которых доказывалось, что для временного и безопасного выключения автономной нервной системы с целью купировать развитие фибрилляции предсердий, можно использовать ботулотоксин. Мы взяли концепцию Сеульского научного центра и института ритма сердца Оклахомы и начали собственные исследования, основанные на методах, разработанных Е.А. Покушаловым. Мы вводили чистый ботулотоксин в те же зоны левого предсердия, которые мы выжигаем, и действительно показали, что вещество имеет перспективу для лечения и профилактики фибрилляции предсердий после открытых кардиохирургических вмешательств».

Результаты клинических исследований по применению коммерчески доступных аналогов чистого ботулотоксина (Pokushalov E, Strelnikov A., Steinberg JS et al. Long-Term Suppression of Atrial Fibrillation by Botulinum Toxin Injection Into Epicardial Fat Pads in Patients Undergoing Cardiac Surgery: One-Year Follow-Up of a Randomized Pilot Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015 Dec;8(6):1334-41.) были опубликованы совместно с Томским научно-исследовательским институтом кардиологии, институтом ритма сердца Оклахомы и Колумбийским университетом на сессии Американской ассоциации сердца в 2015 году. Эта работа вошла в десятку самых цитируемых статей по аритмологии в мире и в топ-10 инноваций 2015 года.

«Нужно понимать, что треть пациентов, которые в виде осложнений после хирургического вмешательства получают фибрилляцию предсердий – это легкая группа, это люди, у которых ранее не было операций, не было аритмии – объяснил А.Г. Стрельников, – для них подходит чистый ботулотоксин, и клиническое исследование было направлено именно на эту группу пациентов. При более тяжелых формах, когда у человека есть постоянные эпизоды фибрилляции предсердий, необходима более высокая доза и более длительное действие вещества – чистый ботулотоксин в этом случае не подходит. Именно для этих пациентов мы совместно с коллегами из института органической химии совершенствуем ботулотоксин, создаем новый препарат».

Доклинические испытания чистого ботулотоксина показали, что вещество быстро всасывается в кровь и уходит из зоны, где оно должно действовать. Время действия препарата тоже было недостаточным – от трех до шести месяцев, тогда как требуется хотя бы один год. Задача исправить эти моменты была поставлена перед коллегами из НИОХ СО РАН, а именно перед группой ученых совместной лаборатории химических исследований, возглавляемой д.х.н., профессором Нариманом Фаридовичем Салахутдиновым.

«Суточная доза одного из самых опасных ядов в мире не должна превышать 200 единиц, нам нужно было модифицировать препарат таким образом, чтобы при том же терапевтическом эффекте не увеличивать дозу, и пролонгировать действие препарата. Задача была ясна, и мы начали работать, – рассказал Н.Ф. Салахутдинов, – надо сказать, что наша работа и те результаты, которые мы получили, основаны на идеях, разработанных в школе академика Г. А. Толстикова, одного из моих учителей. Феномен пролонгации низкомолекулярных лекарственных средств при помощи природных объектов (полисахаридов, арабиногалактанов) и вместе с тем уменьшение дозы при том же терапевтическом эффекте, известен давно. Выглядит это так: маленькая молекула лекарственного вещества окружается “бубликом” из природных молекул и при этом время действия препарата увеличивается, а доза уменьшается.

Ботулотосин – это самая большая неполимерная молекула в мире, она огромная, поэтому и природные молекулы для ее окружения должны быть подходящими по размеру. Мы проверили множество вариантов, пока мой сотрудник, к.х.н. Владислав Фоменко не предложил попробовать хитозан. Начали с ним работать – сразу получили результат».

Время действия препарата, на основе модифицированного ботулотоксина, увеличилось с шести месяцев до года, а доза уменьшилась в четыре раза по сравнению с чистым веществом.

«Но мы добились еще одного очень важного результата, – добавил Н.Ф. Салахутдинов, – молекулы хитозана, окружающие молекулу ботулотоксина, цепляются за внутреннюю стенку сосуда и не дают токсичному веществу идти дальше. Мы останавливаем передачу нервных сигналов в той точке, куда сделана инъекция. Это важно, потому что ботулотоксин – это яд, и нет ничего хорошего в том, что он перемещается по организму. Я вообще удивляюсь, как женщины используют его в косметических целях, хотя, думаю, 99% не в курсе, что ботокс – это ботулотоксин. На этой стадии доклинических испытаний мы изучаем фармакокинетические параметры препарата, это процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного вещества. Пока, по предварительным данным, вещество нигде в организме, кроме места, куда была сделана инъекция, не обнаруживается».

Доклинические исследования по данному проекту, над которым работают специалисты ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина, НИОХ СО РАН и томской компании ИФАР (Инновационные фармакологические разработки), идут на средства программы «Фарма 2020», направленной на поддержку медицинской фармацевтической промышленности России, ученые планируют закончить их уже осенью 2016 года. Как рассказал Н.Ф. Салахутдинов, чтобы привлечь средства на клинические испытания, ученым придется самостоятельно искать средства:

«Программа “Фарма 2020” очень хорошая, но с этого года немного изменился формат выдачи средств. Если на доклинические испытания мы получили грант, и такой же грант можно было выиграть на клинические испытания, то теперь на проведение следующего этапа исследований мы самостоятельно должны привлечь средства, и, если результаты будут успешными, то по программе мы получим субсидии на погашение понесенных затрат. В случае неудачи, неудовлетворительных результатов клинических испытаний, траты не погашаются. И здесь нам бы пригодилась финансовая помощь компаний из Big Pharma, но, к сожалению, пока нет хотя бы первой фазы клинических испытаний, крупные компании боятся вкладывать деньги – большие риски. И это проблема не только наша, думаю, так во многих странах, просто на Западе развита система частных инвесторов, «бизнес-ангелов». И, конечно, западные венчурные компании охотнее вкладывают деньги в новые проекты, в отличие от российских. Поэтому ученым приходится больше времени уделять не своим прямым обязанностям, а искать средства, продвигать проекты. Помимо совместной с клиникой Мешалкина работы, у нас в институте в этом году заканчиваются доклинические исследования по другим направлениям, по препаратам против гриппа, болезни Паркинсона, что будет дальше, пока не знаем, но средства ищем, может, краудфайдингом займемся. Что касается препарата от аритмии, здесь мы дожмем, я уверен».

Положительный прогноз по работе над препаратом, способном предотвращать фибрилляцию предсердий, дал и А.Г. Стрельников:

«Препарат уже доказал свою эффективность и безопасность на этапе доклинических исследований. Конечно, нам еще предстоит большая работа – требуются крупные международные, многоцентровые клинические исследования и пока выжигание областей в левом предсердии остается методом лечения фибрилляции предсердий. Но мы предполагаем, что в будущем инъекции модифицированного ботулотоксина, введенные во время операций на открытом сердце, станут золотым стандартом профилактики жизнеугрожающей аритмии – их будут делать каждому пациенту, и это станет своего рода подушкой безопасности в ранний послеоперационный период, методом купирования самой возможности развития фибрилляции предсердий».

Подготовила Татьяна Морозова

По словам В.В. Путина, важнейшим направлением деятельности академических институтов должны стать междисциплинарные исследования. «Надо уже сейчас искать решения задач завтрашнего дня», – заявил президент 8 декабря 2014 г. в Санкт-Петербурге на заседании Совета по науке и образованию.  

Следует отметить, что в новосибирском Академгородке на ограниченной территории размещается половина научного потенциала СО РАН, здесь представлено большинство научных направлений, развиваемых в Российской академии наук. Особенности научных центров Сибирского отделения и воплощенные в жизнь принципы триединства Лаврентьева (наука – внедрение – кадры)  принесли сибирским академгородкам заслуженную славу в научных кругах не только нашей страны, но и за рубежом. Их стали копировать при строительстве научных центров во Франции (София-Антиполис), Японии (Цукуба), Южной Корее (Тэджон).

Сегодня можно сказать, что междисциплинарные исследования были и остаются отличительной чертой Сибирского отделения на протяжении всех лет его существования.

Широкое развитие междисциплинарные исследования получили при реализации Программы «Сибирь» (научные исследования и разработка по комплексному использованию природных ресурсов и развитию производительных сил Сибири). Эта программа оказалась эффективным и привлекательным для участников механизмом организации междисциплинарных исследований. Она действовала в течение 17 лет. Впервые в мире ученым удалось открыть нефть и газ в древнейших докембрийских отложениях Восточной Сибири. Сегодня здесь оконтурены десятки крупнейших месторождений и начата подача углеводородного сырья по специально построенному трубопроводу «Восточная Сибирь – Тихий океан».

К примеру, исследования по программе «Глобальные и региональные изменения климата и природной среды позднего кайнозоя Сибири» продолжались с 1997 по 2007 год. В течение этого времени было выполнено несколько проектов: «Основные закономерности глобальных и региональных изменений климата и природной среды в позднем кайнозое Сибири», «Эволюция природных процессов, человека и его культуры в позднем кайнозое Сибири и их влияние на стабильность эко- и геосистем» и др. В это же время с участием ученых из Японии и США был осуществлен уникальный проект «Глобальные изменения во внутренней Азии и прогноз их развития на основе комплексных исследований озера Байкал». Результаты исследования свидетельствуют, что современное потепление имеет естественный характер, его уровень пока не превысил порога естественных изменений климата, происходивших в течение последних 1000 лет, а тем более всего четвертичного периода.

В рамках программы «Население Южной Сибири: археологический, палеогенетический и антропологический аспекты» учеными были изучены древнейшие ткани и войлока, найденные в «замерших» захоронениях пазыркской культуры (VI-III вв. до н. э.). Результаты исследований оказались настоящим открытием в этой области. Ученые определили виды и источники древних красителей. Была проделана огромная работа по выявлению и характеристике древних красящих растений Алтая. Ученым удалось идентифицировать все растительные остатки, выявить красители неорганического происхождения.

Впервые в практике мировой науки создан банк данных результатов комплексного изучения образцов древней керамики Сибири, Зауралья и Древнего Востока.

В рамках программы «Взаимодействие микроорганизмов и окружающей среды» ученые проанализировали проблемы молекулярной эпидемиологии ряда социально значимых заболеваний, включая механизмы возникновения лекарственной устойчивости и филогении туберкулёза. Кроме того учеными были проанализированы проблемы организации и функционирования паразитарных систем и природно-очаговых трансмиссивных инфекций человека, обусловленных сложными биоценотическими связями между клещами-переносчиками, резервуарными хозяевами и собственно патогенными микроорганизмами.

Невозможно не упомянуть о совместном проекте математиков и философов. На первый взгляд эти научные направления кажутся достаточно далёкими, однако и такие проекты были успешно реализованы.  Монография академика Ю.Л. Ершова и профессора В.В. Целищева «Алгоритм и вычислимость в человеческом познании» (2012) посвящена проблемам алгоритмизации мышления, связанным с выяснением широко обсуждаемого вопроса „может ли машина мыслить?“.

Нужно сказать, что в настоящее время Минобрнауки России активно готовит новый вариант программы фундаментальных исследований в РФ на долгосрочный период, где предполагается переход от «директивной» системы управления фундаментальной наукой к «сетевой» модели организации исследований.

Подробнее с этими и другими интеграционными проектами можете ознакомиться на сайте.

или в ГПНТБ СО РАН по адресу проспект Академика Лаврентьева, 6.

Анастасия Федорова

Ученые Института геологии и минералогии им. В.С. Соболева СО РАН (ИГМ СО РАН) и Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН (ИЯФ СО РАН) с помощью синхротронного излучения проанализировали донные отложения хакасских озер Шира и Беле. Проведенные эксперименты позволили провести уникальную реконструкцию климата в регионе Южной Сибири за последние 15 веков.

В зависимости от изменений климатических условий, меняется элементный состав донных осадков, поэтому, определив его, можно восстановить климатическую картину региона в прошлом. Скорость накопления отложений невелика, например, в озерах Шира и Беле она составляет около 1 миллиметра в год, и для того, чтобы проследить динамику изменения климата с точностью до года или даже до сезона, нужно разделить керн (пробу) донных осадков на части размером меньше миллиметра, что практически невозможно. Поэтому для исследования кернов ученые ИГМ СО РАН и ИЯФ СО РАН использовали метод сканирующего микроанализа на экспериментальной станции «Локальный и сканирующий рентгенофлуоресцентный элементный анализ» на ускорителе ВЭПП-3 Сибирского центра синхротронного и терагерцового излучения ИЯФ СО РАН. Во время эксперимента образцы керна перемещаются поперёк пучка синхротронного излучения, размер которого может изменяться от 10 микрон до 2 миллиметров. Измерения проводятся с шагом от нескольких микрон до нескольких миллиметров, в зависимости от задач, которые стоят перед учеными.

«Элементный анализ основан на том, – объясняет кандидат физико-математических наук, ученый секретарь ИЯФ СО РАН Яков Валерьевич Ракшун, – что при возбуждении атомов вещества синхротронным излучением возникает характеристическое (флуоресцентное) рентгеновское излучение. Каждому элементу таблицы Менделеева соответствует свой набор линий излучения, поэтому по спектру флуоресценции можно установить состав вещества». Состав каждой части керна позволяет реконструировать основные погодно-климатические условия (температуру и количество атмосферных осадков) в момент его образования.

Для проведения количественной реконструкции палеоклимата необходимо установить связь между элементным составом и метеорологическими данными. «Для этого берется верхний участок керна, – рассказывает старший научный сотрудник Института геологии и минералогии СО РАН, кандидат геолого-минералогических наук Андрей Викторович Дарьин, – который соответствует последним 150 годам. Мы сравниваем метеорологические данные с геохимическими, видим, что есть корреляция, и можно построить трансферную функцию, например, функцию температуры воздуха в зависимости от содержания брома, или ряда других микроэлементов. После этого мы аппроксимируем эту функцию в прошлое на всю глубину опробования керна и получаем реконструкцию данных, позволяющих судить о климате в этом регионе».

Реконструкция климата последних тысячелетий с высоким временным разрешением (порядка одного года) дает возможность поиска природной цикличности с периодами от нескольких лет до столетий. Точная оценка климатической периодичности позволяет лучше понять механизмы изменения климата и подготовить обоснованный прогноз изменения окружающей природной среды на ближайшие годы и десятилетия.

С помощью методики, разработанной в Сибирском центре синхротронного излучения ИЯФ СО РАН, ученые Института геологии и минералогии проводят и другие исследования, например, анализ донных отложений озер, расположенных в районе падения Тунгусского метеорита. В донных осадках этих водоемов обнаружен характерный белый прослой, который сильно выделяется на фоне остального осадка. Ученые связывают это с усиленным сбросом вещества с берегов водоема из-за сильного внешнего воздействия, но в этом слое может находиться также и вещество метеорита.

В данный момент изучается элементный состав этих вкраплений. «Конечно, было бы интересно, если бы в прослое нашлось вещество внеземного происхождения», – говорит А. Дарьин.

Метод сканирующего микроанализа позволяет работать не только с донными отложениями, но и с другими геологическими и природными объектами. Его плюс в том, что он не разрушает объект анализа, а значит, с его помощью можно изучать хрупкие, ветхие предметы – древний текстиль, фрагменты останков животных или людей, живших тысячелетия назад. В настоящий момент в Сибирском центре синхротронного и терагерцового излучения ИЯФ СО РАН проводится несколько подобных экспериментов, и их результаты будут представлять интерес для ученых разных областей – геологов, археологов, химиков, материаловедов, медиков.

Анна Сковородина