Работы по расшифровке (секвенированию) индивидуальных геномов людей ведутся не первый год, на сегодня число таких расшифрованных геномов исчисляется тысячами. И в ходе этих исследований учеными было обнаружено, что индивидуальные геномы двух случайно взятых людей имеют различая (в среднем) 1 из каждой 1000 нуклеотидов, что, проще говоря, и характеризует индивидуальность каждого из нас в биологическом смысле слова. Эти минимально возможные генетические различия между людьми называют “однонуклеотидный полиморфизм” и обозначают SNP (сокращение от англ. “Single Nucleotide Polymorphism”). На сегодняшний день уже экспериментально установлены более восьми миллиардов SNP в качестве отклонений от так называемого “референсного” генома человека, который имеет суммарную длину примерно три миллиарда нуклеотидов и составлен из самых частых вариантов в каждой позиции всех известных индивидуальных геномов. Это геном человека как биологического вида (т.е., норма), а отклонения SNP от него – это мера нашего внутривидового разнообразия (то есть, допустимая изменчивость геномов людей).
Все SNP принято разделять на функционально значимые (те, что могут влиять на здоровье человека) и нейтральные (их еще называют «молчащие»), которые несущественно влияют на здоровье человека и которых абсолютное большинство (иначе, человек как биологический вид уже бы давным-давно вымер).
Наиболее хорошо изучены SNP, расположенные в участках генома, кодирующих белки. Поскольку в данном случае речь идет о нарушении структуры или функции определенного белка, то проявления этих мутаций единообразно повторяются практически во всех клетках организма человека и поэтому их легче обнаружить. И соответственно – проще изучить. Однако негативные проявления этих SNP нельзя ни компенсировать изменением образа жизни (например, диетой), ни устранить при помощи какого-либо лечения (по крайней мере, исходя из возможностей современной медицины). Проще говоря, это – SNP-маркеры для неизлечимых генетических наследственных заболеваний человека, когда медицина с помощью лекарств и лечебных процедур может только облегчить страдания пациентов.
Вокруг белок-кодирующих участков генов располагаются регуляторные районы этих генов, управляющих протеканием процессов как считывания генетической информации, закодированной в них, так и синтеза белков на ее основе. Проявления SNP здесь выявить намного сложнее, поскольку каждый из них влияет на молекулярные процессы в клетках только определенных тканей или в ответ на определенное изменение условий внутри клеток. Не удивительно, что на сегодня они изучены гораздо меньше (до проекта «1000 геномов» для человека и ему подобных организмов их обнаружение было редкой и случайной удачей). Но зато эти регуляторные SNP интересны отсутствием вызываемых ими дефектов белков. Изменяются лишь концентрации белков относительно нормы, что поддается как медикаментозной коррекции, так и выбором подходящего образа жизни у человека-носителя таких SNP-маркеров (например, диеты или профессии).
В этих случаях говорят о предрасположенности к сопутствующим заболеваниям или осложнениям, степень риска которых можно заранее оценить по индивидуальным геномам тех, кто хотел бы привести стиль своей жизни к минимальным рискам для собственного здоровья. Это новое направление наук о жизни – предиктивно-превентивная персонифицированная медицина, в рамках которой, попросту говоря, некоторые болезни иногда легче избегать, чем лечить.
Работы в этом направлении ведутся и в ФИЦ «Институт цитологии и генетики», причем, первые результаты уже есть. Им, в частности, была посвящена недавняя статья в хорошо цитируемом престижном журнале по иммунологии Frontiers in Immunology. Рассказать подробнее об исследованиях, представленных в этой публикации мы попросили одного из ее авторов, старшего научного сотрудника отдела системной биологии ФИЦ “ИЦиГ СО РАН”, к.б.н. Михаила Пономаренко.
– На начальном этапе нашего исследования мы собрали электронную коллекцию тех SNP перед стартами считывания (транскрипции) генов человека, которые были уже клинически связаны с наследственными заболеваниями. Это ≈10% всех известных биомедицинских регуляторных SNP-маркеров: тех SNP, что изменяют ТАТА-бокс – очень консервативную последовательность нуклеотидов, вовлеченную непосредственно в запуск считывания гена. Если на этом этапе происходят сбои, то затем эти отклонения накапливаются, как снежный ком. И могут, в конце концов, проявляться как генетическая предрасположенность к таким заболеваниям, как малокровие, инфаркт, инсульт, рак, астма, невроз и др. Биомедицинские SNP-маркеры находят в клиниках, заметив сначала различие между группами (когортами) пациентов и здоровых людей по встречаемости так называемого SNP-кандидата и затем оценив достоверность этого различия в рамках клинических стандартов и протоколов. Но это очень трудоемкий и дорогостоящий метод, который не позволяет проверять каждую из более восьми миллиардов всех SNP, установленных проектом «1000 геномов» для человека. Поэтому мы, на основе наших экспериментальных данных, создали свободно доступный Интернет-сервис SNP_TATA_Comparator, который делает клинический поиск кандидатных SNP-маркеров для персонифицированной медицины прицельнее и дешевле, благодаря, по-простому, отбраковке нейтральных SNP, которые составляют абсолютное большинство.
– Этот Интернет-сервис можно считать «ноу-хау» ФИЦ «ИЦиГ СО РАН»?
– Да, это полностью наша разработка частично на средства базового бюджетного финансирования ИЦиГ СО РАН, частично – из конкурсных грантов Российского Научного Фонда (РНФ) и Российского Фонда Фундаментальных Исследований (РФФИ). Поэтому любой пользователь Интернета может свободно без каких-либо ограничений применять ее для анализа ТАТА-боксов перед стартами считывания интересующих его генов человека, но ее программный код остается интеллектуальной собственностью ФИЦ “ИЦиГ СО РАН”.
– А как это работает на практике?
– На практике человек, имеющий на руках свой индивидуальный геном, или врач с такой “генетической картой” своего пациента могут с помощью нашего Интернет-сервиса оценить наличие или отсутствие склонностей к тем или иным сопутствующим заболеваниям или осложнениям для соответствующих планов предстоящих событий своей жизни, таких как турпоездка за рубеж или назначение вспомогательных диагностик и лечебных процедур. А это, повторю, довольно широкий спектр заболеваний. Например, на рисунке можно видеть выявленный нами кандидатный SNP-маркер rs563763767 гена F3 тромбопластина человека для повышенного риска летального исхода беременности из-за тромба, вызванного синдромом Хьюза как аутоиммунной формы ишемической болезни (недостаточность кровоснабжения) сердца. Однако синдром Хьюза легко диагностируется и устраняется даже на самых ранних стадиях. Поэтому знание о наличии такого SNP-маркера у женщины может быть ценной информацией как для нее самой при планировании ею своей семьи, так и для врача, который ведет ее беременность: своевременное проведение диагностики синдрома Хьюза у нее и устранение его в случае обнаружения могут спасти ей жизнь. Есть хорошие результаты, связанные со склонностью к малокровию, инфаркту, инсульту, астме, раку и ряду других частых болезней.
Конечно, то, о чем говорит Михаил Пономаренко, пока скорее “медицина завтрашнего дня”, который, вполне возможно, наступит раньше, чем мы его ожидаем. Всего 50 лет назад расшифровка генома человека казалась чем-то из разряда фантастики.
Секвенирование самого первого индивидуального генома Крейга Вентера потребовало 15 лет усилий всей мировой науки на создание высокотехнологичных секвенаторов. Но всего через 3 года были расшифрованы еще 3 следующих индивидуальных генома, когда объявили о референсном геноме человека как биологического вида, составленном из самых частых нуклеотидов в каждой их позиции.
Сегодня это уже обычная, хоть пока и дорогостоящая, процедура. Ряд коммерческих фирм даже предлагает такую услугу по цене от 350 долларов за геном, тогда как в США уже поставлена цель снизить ее стоимость ниже 200 долларов (недельный доход среднестатистического американца), чтобы она стала общедоступной.
Это снижение цены с ростом количества уже известных индивидуальных геномов людей объясняется редкими отклонениями каждого из них от референсного генома человека как биологического вида: расшифровка “очередного нового генома” ограничена лишь выявлением этих его редких отклонений. Поэтому электронная “генетическая карта” пациента скоро может стать такой же обыденностью, как сегодня – бумажная медицинская карта, а Интернет-сервисы, подобные SNP_TATA_Comparator, могут быть столь же востребованными нами и нашими врачами для сохранения нашего здоровья, как сегодня – калькулятор при планировании семейного бюджета. Так что в определенной степени это задел на ближайшее будущее.
Меняется ситуация и в самом ФИЦ «ИЦиГ СО РАН». До недавнего времени, поскольку он не располагал лицензиями, разрешающими клинические испытания, оценка достоверности связи между кандитатными SNP-маркерами для заболеваний и когортами пациентов в сравнении со здоровыми добровольцами была возможна лишь как дальнейшее продолжение их исследований другими научными организациями. Максимум, что могла группа, в составе которой работает Михаил Павлович, – проверить свои выводы инвитро (в пробирке или на культурах клеточных линий человека). Теперь, после вхождения в состав Центра медицинских НИИ и соответствующей работы по лицензированию, в ИЦиГе уже могут как проводить собственные клинические испытания таких SNP-маркеров, так и иметь доступ к данным подобных испытаний в других организациях по клиническим стандартам и протоколам под соответствующим государственным контролем. По сути, речь идет о проектах полного цикла в области одного из наиболее перспективных направлений наук о жизни: о становлении предиктивно-превентивной персонифицированной медицины.
Георгий Батухтин
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии